Da ormai circa tre mesi, la NOTA 100 pubblicata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA; https://www.aifa.gov.it/nota-100) ha esteso agli specialisti del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e ai Medici di Medicina Generale (MMG) la facoltà di prescrivere, per il trattamento del diabete mellito, i farmaci inibitori del SGLT2 (SGLT2i), gli agonisti recettoriali del GLP1 (GLP1-RA) e gli inibitori del DPP4 (DPP4i), prima appannaggio dei soli specialisti diabetologi.
Il diabete di tipo 2 si presenta infatti spessissimo in soggetti con altri fattori di rischio associati, che concorrono al rapido sviluppo di vere patologie cardio-nefro-metaboliche (insufficienza renale cronica, cardiovasculopatie ischemiche, scompenso cardiaco). Diventa quindi cruciale che anche i MMG, che seguono nel lungo periodo i pazienti con diabete di tipo 2, possano finalmente prescrivere questi farmaci di innovativa concezione, importanti sì per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2, ma soprattutto cruciali per prevenire le sue temibili complicanze multi-organo: ci riferiamo soprattutto ai SGLT2i e, per alcuni parametri, anche ai GLP1-RA, che hanno mostrato nei mega-trial pubblicati, schiaccianti evidenze di miglioramento degli end-point considerati: mortalità e morbilità cardiovascolari, ricoveri per scompenso, evoluzione verso la terapia dialitica, etc.

Nonostante le nuove linee guida sembrino esaustive e includano anche delle domande ricorrenti e relative risposte (FAQ) (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1627797/FAQ_Nota_AIFA_100.pdf), rimangono tuttavia alcune criticità e nodi da affrontare per una corretta applicazione della nota 100, finalizzata al miglior beneficio clinico del paziente.

Due punti in particolare:

1. Anzitutto va chiarito: (A) quali siano le associazioni approvate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dei singoli farmaci che fanno parte delle tre classi suddette; e (B) quali siano le associazioni ammesse come rimborsabili dalla nota 100.
   1. Nell’attesa di ulteriori chiarimenti da parte di AIFA e di nuovi studi che permettano l’aggiornamento delle RCP in merito alle associazioni delle molecole, sembra che SGLT2i (Empagliflozin, Dapagliflozion, Canagliflozin, Ertugliflozin), GLP1-RA (Semaglutide, Liraglutide, Dulaglutide, Exenatide, Lixisenatide) e DPP4i (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Alogliptin, Vildagliptin) possano tutti essere associati in precostituita o estemporanea a Insulina, a Metformina e a Pioglitazone (fatti salvi i limiti imposti dal filtrato-GFR per Metformina e per SGLT2i). Inoltre non trovano controindicazioni le associazioni tra SGLT2i+GLP1-AR e SGLT2i+DPP4i, mentre quella DPP4i+GLP1-AR risulterebbe essere meno appropriata. Infine sembrerebbe che solo SGLT2i e DPP4i possano essere associati ad Acarbosio (sconsigliata l’associazione con GLP1-AR).
   2. Il MMG può prescrivere come rimborsabili in nota 100: un solo farmaco delle tre classi, in associazione con Metformina (quest’ultima se ben tollerata, altrimenti anche da solo); un solo farmaco delle tre classi in associazione con Insulina; un solo farmaco delle tre classi in associazione con altri antidiabetici classici (ad es. Pioglitazone o Acarbosio), sempre che le RCP dei singoli farmaci lo prevedano.
      Lo Specialista Diabetologo (ma anche cardiologo, geriatra, internista, nefrologo) può invece prescrivere come rimborsabili anche le associazioni (fisse od estemporanee) che comprendano più farmaci appartenenti alle tre classi (ma sempre con le indicazioni previste dalle RCP, come sopra riportato).
2. Il secondo punto originante perplessità riguarda la rimborsabilità dei farmaci da parte del SSN. La nota 100, ai punti B e C del paragrafo “Indicazioni per la prescrivibilità a carico del SSN” e nelle FAQ di AIFA, ribadisce che la metformina è il farmaco di prima scelta nel paziente diabetico nel quale la modifica dello stile di vita non risulti sufficiente (dopo almeno 3 mesi) rispetto all’obiettivo individuale prestabilito di HbA1c (si vedano i livelli menzionati del 7% e del 7,5%).

Limitare la prescrivibilità con rigido riferimento al solo livello di glicata risulta in contrasto con quanto prescritto dalle linee guida approvate dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) – e.g., Linea Guida della Società Italiana di Diabetologia (SID) e dell’Associazione dei Medici Diabetologi (AMD) −, che prevedono l’opportunità di prescrivere con l’obiettivo della nefro-cardio protezione a prescindere dalla HbA1c. Oltretutto, questo potrebbe favorire in numerosi pazienti la permanenza in terapia con Sulfoniluree, sconsigliate da tutte le LG ma efficaci per abbassare la glicata, impedendo di sostituirle con farmaci ugualmente efficaci ma senza rischi di ipoglicemie, come quelli della nota 100.

Incongruenze che necessiteranno di ulteriori confronti per una chiarimento fra AIFA e le Società Scientifiche di settore (SID, AMD, Società Italiana di Cardiologia SIC, Società Italiana di Nefrologia SIN, Società Italiana di Medicina Interna SIMI).