Introduzione

Nel trattamento del Diabete Mellito di Tipo 2 (DMT2) da circa 15 anni l’innovazione farmacologica ha permesso di spostare le modalità di impostazione della cura passando dal paradigma del treat to target a quello del treat to care. Sul piano dell’allocazione delle risorse c’è ancora un importante lavoro culturale da fare per spostare sempre più i principi di controllo di spesa basati sul concetto del Cost per QALY verso modelli sempre più Patient Centered.

La sfida che affrontiamo nella nostra attività ambulatoriale quotidiana è caratterizzata da questo continuo scontrarsi di logiche di controllo di spesa contro l’esigenza di poter consentire ai pazienti che si rivolgono a noi il massimo dell’assistenza possibile. La sintesi tra questi due modelli la realizziamo cercando di aumentare la conoscenza della funzione dei farmaci che maneggiamo da una parte e le declinazioni realizzabili delle disponibilità prescrittive che derivano dalle normative di controllo di spesa e dalle loro continue modificazioni dall’altra. Anche la descrizione di un caso clinico non può non prescindere dalla collocazione temporale degli eventi, dalle disponibilità che le norme emanate consentono di volta in volta e dalle sollecitazioni che periodicamente ci arrivano dalla ricerca clinica.

Caso clinico

La storia di F.P., paziente di sesso maschile di 78 anni, inizia molti anni prima del suo primo ingresso nel mio ambulatorio nel Dicembre del 2018. La sua storia diabetologica datava circa 35 anni durante i quali era stato trattato in maniera discontinua e aveva sviluppato una retinopatia per la quale era stato sottoposto a fotocoagulazione e vitrectomia destra. Presentava un’anamnesi di ipertensione arteriosa e ipertrofia prostatica benigna, non riferiva storia di cardiopatia ischemica (sebbene nei controlli ambulatoriali successivi sia emerso il problema della disfunzione erettile), non fumava e non beveva alcolici.

Faceva quasi un vanto del non essersi mai dovuto curare molto del suo diabete per il quale assumeva metformina alla posologia di 1.000 mg 2 volte al giorno. Gli esami bioumorali recati in visione in quel contesto documentavano glicemia 153 mg/dl; creatininemia 1,36 mg/dl (GFR MDRD: 54ml/min), normali elettroliti, lipidi fuori target (colesterolemia 213 mg/dl, trigliceridemia 186 mg/dl e HDL 34 mg/dl). Il valore di emoglobina glicata era 7,5%.

L’esame obiettivo documentava un quadro di obesità di grado moderato (BMI 36) e la sua circonferenza ombelicale trasversa era di 126 cm (Tabella 1). Non erano presenti ingrossamenti della tiroide, né segni di ipercortisolismo.

Decido di mantenere la terapia con metformina (il GFR è maggiore di 45 ml/min) e aggiungere un GLP1-Receptor Agonist (GLP1-RA) (dulaglutide alla posologia di 0,75 mg/settimana). Raccomando di correggere la dislipidemia consigliando l’assunzione di atorvastatina e omega3.

Il compenso glicemico migliora, la glicemia a digiuno si attesta su valori < 126 mg/dl, l’emoglobina glicata scende rapidamente a 6,3% e 6,1% e il colesterolo LDL si riduce a 84,8 mg/dl (non arriverà mai ad un valore al di sotto di 75 mg/dl). Il paziente viene edotto sull’opportunità di sottoporsi a un periodico controllo delle complicanze micro- e macrovascolari e nell’estate del 2019 reca la prima raccolta di informazioni conseguenti agli esami strumentali eseguiti per lo studio delle complicanze croniche del diabete mellito. La visita cardiologica e l’ecocardiografia documentano un quadro di fibrillazione atriale, ipertrofia ventricolare sinistra e ipocinesia apicale del setto. La frazione d’eiezione (FE) è preservata (54%). Presenta anche un’ectasia dell’aorta ascendente e una dilatazione atriale sinistra. La terapia rimane invariata fino al Gennaio 2021. Anche il GFR, nel corso di questi anni aveva dimostrato un miglioramento della funzione renale.

Vale la pena considerare che dal 2019 in poi il progressivo accumularsi di evidenze provenienti da grandi trial clinici aveva determinato la produzione delle raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia (ESC 2019) e l’aggiornamento della maggior parte delle linee guida internazionali in relazione all’opportunità di utilizzare farmaci appartenenti alla classe dei GLP1-RA e inibitori del SGLT2 nei pazienti con patologia cardiovascolare. Sia nel caso della patogenesi aterosclerotica che nel caso dell’insufficienza cardiaca. E dalla fine del 2019 venne concessa dall’Agenzia Italiana del Farmaco AIFA la prima possibilità di rimborsabilità della terapia combinata con una gliflozina e un GLP1-RA.

Il paziente passa anche attraverso l’emergenza COVID 2020 senza contrarne l’infezione e all’inizio del 2021 viene sottoposto a trattamento per un piccolo distacco di retina. In quell’occasione, contrariamente a quanto avvenuto nei mesi precedenti, la sua creatininemia era aumentata in modo considerevole (1,8 mg/dl con una stima del GFR di 38,6 ml/min, batteriuria all’esame delle urine). Viene ridotta la posologia della metformina e mantenuto il resto dell’impianto terapeutico.

Ma alla fine del 2021 inizia a lamentare astenia importante, non riesce quasi più a camminare e viene ricoverato per grave insufficienza cardiaca (attribuita alla fibrillazione atriale). Torna in ambulatorio nel Dicembre del 2021, raccontandomi del ricovero per scompenso cardiaco, e la sua valutazione ecocardiografica documentava la persistenza di ipertrofia ventricolare sinistra, dell’ipocinesia apicale, ma una riduzione della FE al di sotto del 50%. Il compenso glicemico rimaneva molto buono, la glicemia a digiuno era 104 mg/dl, l’emoglobina glicata 6,5% e la funzione renale era nuovamente migliorata (creatininemia 1,47 mg/dl e GFR stimato di 49 ml/min). A questo punto viene modificata ulteriormente la terapia diabetologica malgrado il buon compenso glicometabolico. La terapia prescritta è metformina a rilascio modificato da 1.000 mg alla posologia di 1 compressa al giorno, dulaglutide da 0,75 mg alla posologia di 1 somministrazione a settimana e viene aggiunta la somministrazione di empagliflozin da 10 mg alla posologia di 1 compressa al giorno. Dato il persistere della colesterolemia non a target e l’assunzione irregolare di atorvastatina il paziente viene invitato a un’assunzione più regolare della terapia ipolipemizzante. Era già stato invitato più volte ad approfondire la patogenesi della sua ridotta funzione renale e viene nuovamente reiterata questa raccomandazione.

L’ultima valutazione ambulatoriale risale al Giugno del 2022 e viene confermata la terapia prescritta congiuntamente alla raccomandazione di eseguire determinazione della microalbuminuria e sottoporsi a visita nefrologica. Al momento della visita la glicemia a digiuno era 84 mg/dl, l’emoglobina glicata 6,6%, la creatininemia 1,54 mg/dl, migliorato il colesterolo LDL, ma non ancora a target.

Conclusioni

Il trattamento con empagliflozin ha documentato, dal suo lancio, una serie di importanti traguardi in relazione alla modificazione della mortalità cardiovascolare. Dallo studio EMPA-REG OUTCOME del 2015 (1) allo studio EMPEROR-Preserved pubblicato nel 2021 (2) i dati accumulati sulla sicurezza cardiovascolare e la capacità di questo farmaco di modificare la storia naturale dei soggetti affetti da scompenso cardiaco rappresentano un importante motivo di riflessione nell’impostazione della terapia medica dei pazienti affetti da DMT2. I dati dello studio EMPEROR-Preserved in termini di riduzione dei ricoveri e della mortalità per insufficienza cardiaca erano indipendenti dalla diagnosi di DMT2, ipertensione arteriosa e fibrillazione atriale. Anche in relazione alla nefroprotezione si confermano i dati di sicurezza e rallentamento della riduzione del GFR dimostrati nel corso dello studio EMPA-REG OUTCOME (Figura 1 e 2) (1,3,4).

La prevalenza dell’insufficienza cardiaca congestizia negli Stati Uniti dimostra un trend in crescita e circa metà delle ospedalizzazioni per questa diagnosi riguardano pazienti con FE preservata. Le aritmie cardiache rappresentano circa il 40% delle cause di decesso nei soggetti con malattia renale e l’insufficienza cardiaca è registrata come causa di decesso nel 3% dei soggetti affetti da scompenso cardiaco. I decessi attribuibili a malattie cardiovascolari osservate nell’intervallo temporale che va dal 1910 al 2016 negli Stati Uniti hanno documentato una flessione intorno agli anni ’80 e da allora sono sostanzialmente stabili. Di queste, il 9% circa è ascrivibile allo scompenso cardiaco (5). Scompenso cardiaco e fibrillazione atriale condividono parte della loro storia naturale e sono connesse sul piano prognostico (6). Inoltre, in termini di sopravvivenza, non ci sono importati differenze tra i soggetti affetti da insufficienza cardiaca a FE preservata rispetto a quelli che presentano una FE ridotta (7). Queste condizioni cliniche presentano simile prevalenza di DMT2 e insufficienza renale, ma la prevalenza di fibrillazione atriale e ipertensione arteriosa è maggiore nei soggetti con FE preservata.

BIBLIOGRAFIA

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978.
2. Packer M, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP, Pocock SJ, Carson P, Anand I, Doehner W, Haass M, Komajda M, Miller A, Pehrson S, Teerlink JR, Schnaidt S, Zeller C, Schnee JM, Anker SD. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial. Circulation. 2021 Oct 19;144(16):1284-1294. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056824. Epub 2021 Aug 29. PMID: 34459213; PMCID: PMC8522627.
3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920. Epub 2016 Jun 14. PMID: 27299675.
4. Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G., Ferreira, J. P., Bocchi, E., Böhm, M., Brunner–La Rocca, H.-P., Choi, D.-J., Chopra, V., Chuquiure-Valenzuela, E., Giannetti, N., Gomez-Mesa, J. E., Janssens, S., Januzzi, J. L., Gonzalez-Juanatey, J. R., Merkely, B., Nicholls, S. J., Perrone, S. v., Piña, I. L., … Packer, M. (2021). Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine, 385(16), 1451–1461. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2107038/SUPPL_FILE/NEJMOA2107038_DATA-SHARING.PDF
5. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Das SR, Delling FN, Djousse L, Elkind MSV, Ferguson JF, Fornage M, Jordan LC, Khan SS, Kissela BM, Knutson KL, Kwan TW, Lackland DT, Lewis TT, Lichtman JH, Longenecker CT, Loop MS, Lutsey PL, Martin SS, Matsushita K, Moran AE, Mussolino ME, O’Flaherty M, Pandey A, Perak AM, Rosamond WD, Roth GA, Sampson UKA, Satou GM, Schroeder EB, Shah SH, Spartano NL, Stokes A, Tirschwell DL, Tsao CW, Turakhia MP, VanWagner LB, Wilkins JT, Wong SS, Virani SS; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2019 Mar 5;139(10):e56-e528. doi: 10.1161/CIR.0000000000000659. Erratum in: Circulation. 2020 Jan 14;141(2):e33. PMID: 30700139.
6. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Vasan RS, Leip EP, Wolf PA, D’Agostino RB, Murabito JM, Kannel WB, Benjamin EJ. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study. Circulation. 2003 Jun 17;107(23):2920-5. doi: 10.1161/01.CIR.0000072767.89944.6E. Epub 2003 May 27. PMID: 12771006.
7. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. doi: 10.1056/NEJMoa052256. PMID: 16855265.