La nefropatia diabetica (DN) rappresenta una tra le più comuni complicanze microvascolari associate al diabete. Numerosi studi hanno evidenziato una significativa deposizione eterotopica di lipidi a livello del tubulo renale nei soggetti con DN, suggerendo che le alterazioni del metabolismo lipidico, in associazione a fattori genetici ed alterazioni del metabolismo glucidico, partecipino alla patogenesi della malattia.

EMPAGLIFLOZIN regulates the AdipoR1/p-AMPK/p-ACC pathway to alleviate lipid deposition in diabetic nephropathy.

La nefropatia diabetica (DN) rappresenta una tra le più comuni complicanze microvascolari associate al diabete. Numerosi studi hanno evidenziato una significativa deposizione eterotopica di lipidi a livello del tubulo renale nei soggetti con DN, suggerendo che le alterazioni del metabolismo lipidico, in associazione a fattori genetici ed alterazioni del metabolismo glucidico, partecipino alla patogenesi della malattia. Recenti evidenze indicano che Empagliflozin, ipoglicemizzante orale della classe degli inibitori SGLT2 (SGLT2i), migliora le alterazioni del metabolismo lipidico nei pazienti con DN; sebbene il meccanismo molecolare sottostante tale fenomeno non sia stato ancora caratterizzato. In questo lavoro, gli Autori hanno esaminato gli effetti del trattamento farmacologico con Empagliflozin sul metabolismo lipidico in condizioni di DN e la possibile correlazione con la modulazione del pathway di segnalazione AdipoR1/AMPK/ACC. I risultati ottenuti tramite esperimenti in vivo ed in vitro condotti, rispettivamente, su topi diabetici e cellule di epitelio tubulare HK-2 mantenute in condizioni di iperglicemia, hanno dimostrato che il trattamento con Empagliflozin aumenta sia i livelli di espressione di AdipoR1, fattore che promuove il metabolismo lipidico, sia i livelli di attivazione delle proteine AMPK e ACC; quest’ultima implicata nell’inibizione della sintesi degli acidi grassi. Questi dati sono in accordo con quanto riscontrato attraverso analisi immunoistochimica di biopsie renali di pazienti con DN al terzo stadio sottoposti a resezione parziale d’organo per la presenza di carcinoma renale. Nei topi DN, il trattamento con Empagliflozin incrementa la funzionalità renale, migliorando le alterazioni morfologiche e istologiche correlate alla presenza di DN e riducendo i depositi lipidici ed il tessuto fibrotico nell’interstizio renale. Tali evidenze sono inoltre confermate da un miglioramento dei valori ematici di marcatori di funzionalità renale (azoto ureico e creatinina sierica), così come di quelli relativi al metabolismo lipidico con riduzione di colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL ed incremento dei livelli di colesterolo HDL, rispetto a quanto si osserva nei topi diabetici non trattati. Nei topi sottoposti a doppio trattamento con Empagliflozin e con un inibitore chimico della AMPK si registra invece una significativa compromissione dell’efficienza renale, con un peggioramento della fibrosi e una diminuzione dei livelli di attivazione delle proteine AMPK e ACC; indicando che AMPK gioca un ruolo importante nel determinare gli effetti associati alla terapia con Empagliflozin. Complessivamente, i dati ottenuti in questo lavoro suggeriscono che la via di segnalazione AdipoR1/AMPK/ACC potrebbe costituire uno dei meccanismi molecolari attraverso i quali Empagliflozin esercita il proprio effetto benefico sul metabolismo lipidico nei pazienti affetti da nefropatia diabetica, ponendo le basi per studi futuri volti a testare nuove strategie terapeutiche per il trattamento di DN.