Introduzione

L’introduzione, tra le opportunità farmacologiche per la cura del diabete mellito di tipo 2 (DMT2), della classe degli SGLT2 inibitori (SGLT2-i), corredata dal robusto corpo di evidenze scientifiche di beneficio in termini di riduzione degli eventi e della mortalità cardiovascolare, della ospedalizzazione per scompenso cardiaco e della progressione della nefropatia (diabetica e non), ha posto questa classe di ipoglicemizzanti tra le prime linee terapeutiche accanto a metformina e agonisti del recettore del GLP1 (GLP1-RA). Nello specifico, il tentativo di utilizzo di questi farmaci nei pazienti con pregresso evento cardiovascolare o con storia nota di scompenso cardiaco è ampiamente caldeggiato dalle linee guida di tutte le Società Scientifiche in campo diabetologico.

Non sempre però nella quotidiana pratica clinica è possibile allestire proposte terapeutiche che soddisfino a pieno le indicazioni basate sulla evidenza. Il rilievo ad esempio di eventi avversi può limitare l’utilizzo di una o più delle classi citate, in alcune sottopopolazioni di pazienti affetti da DMT2 come negli anziani e con lunga storia di malattia (e di utilizzo di sulfaniluree) la relativa tendenza al deficit di secrezione insulinica ne può limitare l’efficacia (specie per i GLP1-RA). Spesso il compito quotidiano del diabetologo è rimaneggiare regimi farmacologici complessi, come la terapia insulinica multi iniettiva talora inappropriatamente assegnata ai pazienti con DMT2 come risultato di passate indicazioni e dell’inerzia terapeutica, al fine di introdurre farmaci con maggiore valore protettivo.

Il caso in questione è esemplare in questo senso: esiste la possibilità, fornita dall’attuale armamentario terapeutico, di offrire una terapia adeguata alle esigenze dei singoli pazienti, anche quelli più complessi.

Caso clinico

Un uomo di 72 anni giungeva nel 2021 alla nostra osservazione per scompenso glicometabolico. In anamnesi presentava obesità (body mass index, BMI = 32,2 kg/m²), storia di ipertensione arteriosa, dislipidemia, pregressa abitudine tabagica interrotta nel 2017 in coincidenza di infarto acuto del miocardio con successiva rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) e stent coronarico. La diagnosi di DMT2 veniva posta nel 2012 in marcato scompenso metabolico, trattato inizialmente con metformina e, temporaneamente con insulina basale; non adattando lo stile di vita nel corso degli anni riceveva prescrizione di DPP4 inibitori e successivamente di sulfaniluree senza un efficace ricompenso glicometabolico. Veniva tentata terapia con Exenatide LAR 2 mg settimanali con iniziale parziale beneficio sia sul peso e che sul compenso metabolico, ma successivamente il paziente sospendeva la terapia per rifiuto della terapia iniettiva, per scarsa tolleranza gastro intestinale e per flogosi nei siti di inoculazione del farmaco. Nel 2017 in dimissione da ricovero in ambiente cardiologico veniva suggerita terapia insulinica in regime multi iniettivo esclusiva, e interrotta, senza che vi fosse una chiara controindicazione all’uso, la metformina.

Si presentava in ambulatorio in stato di scompenso (emoglobina glicosilata, HbA1c 8,8%) con la seguente terapia: Insulina Lispro 16 unità a colazione, 20 unità a pranzo, 18 unità a cena, Insulina Glargine 24 unità la sera. Si evidenziavano un profilo di elevata variabilità glicemica e alcuni fenomeni ipoglicemici specie post prandiali (Tabella1). Era adeguatamente trattato con acido acetilsalicilico, beta bloccanti, ACE Inibitori e Rosuvastatina 20 mg.

Veniva eseguito Day Service Diabetologico: emergeva assenza di retinopatia diabetica al fundus oculi, assenza di neuropatia simmetrica distale, macroangiopatia carotidea con stenosi morfologica lieve bilaterale, ateromasia non significativa dei vasi arteriosi di gamba con flussi a valle trifasici, presenza di nefropatia con creatininemia 1,3 mg/dl, velocità di filtrazione glomerulare calcolata di 55 ml/min (CKD-EPI), mircoalbuminuria 43 mg/24h come da nefropatia stadio G3aA2 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes). L’ecocardiogramma rilevava ipertrofia ventricolare sinistra, frazione d’eiezione FE 50%, dilatazione atriale sinistra e disfunzione diastolica di I grado. Clinicamente mostrava lieve dispnea da sforzo (classe New York Heart Association NYHA 2). Il colesterolo LDL risultava adeguato: 45 mg/dl. Il c-peptide risultava dosabile a 1,25 ng/ml.

Veniva sospesa la terapia insulinica. Proposta terapia in associazione precostituita Degludec/Liraglutide partendo da 16 unità con educazione alla titolazione basale e reintrodotta la terapia con metformina alla dose di 2 g/die.

A controllo, il paziente presentava un parziale miglioramento della HbA1c (7,9%), titolando la basale associata a Liraglutide con 40 unità si ottenevano glicemie a digiuno in target, ma i profili glicemici mostravano escursioni glicemiche post-prandiali (Tabella 2). Veniva aggiunta terapia con Sitagliptin 100 mg/die.

A ulteriore controllo si osservava un aggiunto miglioramento della HbA1c (7,6%), ma non si osservava un miglioramento delle glicemie post prandiali. Ai fini di un maggior controllo glicometabolico si sostituiva Sitogliptin con Empagliflozin 10 mg/die ottenendo una emoglobina glicosilata in linea con i target terapeutici (6,9%) e un profilo domiciliare accettabile (Tabella 3). Si procedeva a riduzione di Degludec/Liraglutide a 32 unità. Si osservava una riduzione dell’indice di massa corporea (BMI = 28 kg/m²), una remissione della dispnea da sforzi moderati, una normalizzazione della microalbuminuria (28 mg/24h).

Discussione

Il caso sopra descritto può rappresentare un esempio caratteristico di come l’applicazione delle linee guida in ambito terapeutico debba essere adattata alla storia personale dei singoli pazienti che spesso non si dipana secondo le cascate prescrittive classiche che prevedono la progressiva aggiunta di agenti farmacologici da quelli dotati di maggiore beneficio cardiovascolare a quelli con minori evidenze in tal senso.

Il paziente in esame presentava, oltre al DMT2, storia di pregresso evento cardiovascolare con malattia aterosclerotica generalizzata, di nefropatia e elevata possibilità di deterioramento del compenso cardiaco (visti i dati clinici ed ecocardiografici). La assenza delle complicanze microvascolari e buoni livelli di c-peptide facevano presagire la non stretta necessità di un regime insulinico multiniettivo. Le esigenze specifiche terapeutiche prevedevano dunque, oltre alla metformina, di riconsiderare la terapia col fine di ridurre la probabilità di un secondo evento e la mortalità cardiovascolare, e di tentare la terapia con SGLT2-i al fine additivo di ridurre la probabilità di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di progressione della nefropatia.

La scelta di Empagliflozin è stata guidata da quanto dimostrato non solo dallo studio EMPA-REG Outcome (1) e KIDNEY (2) (riduzione significativa della mortalità cardiovascolare, della ospedalizzazione per scompenso e della progressione della nefropatia contro placebo), ma anche dalle recenti evidenze in pazienti con scompenso cardiaco (diabetici e non) a frazione di eiezione mantenuta (EMPEROR Preserved) (3) dove si è confermata la riduzione di ospedalizzazione per scompenso nel braccio trattato con Empagliflozin versus placebo. La superiorità nella scelta di un SGLT2-i al posto di un inibitore della DPP4 (in questo caso il Sitagliptin) si desume da numerosi e ampi studi osservazionali (in primis l’EMPRISE) (4). Infine, la scelta della associazione precostituita Deglidec/Liraglutide ha documentato superiorità rispetto all’uso della sola basale in pazienti trattati con SGLT2-i come dimostrato dallo studio DUAL IX (5).

L’associazione tra metformina, insulina basale con aggiunta di Empagliflozin, oltre a essere in linea con le indicazioni in scheda tecnica dei singoli composti e dei criteri di rimborsabilità imposti dal Sistema Sanitario Nazionale, ha offerto l’opportunità in questo caso di assolvere a buona parte degli obiettivi terapeutici semplificando il regime terapeutico e migliorando la qualità di vita del paziente.

BIBLIOGRAFIA

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2015;373:22
2. Wanner C, Inzucchi S, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression ok Kidney Disease in Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2016;375:4
3. Anker SD, Butler J, Filippatos G et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021; 385:1451-1461
4. Patorno E, Pawar A, Franklin J et al Empagliflozin and the Risk of Heart Failure Hospitalization in Routine Clinical Care: A First Analysis from the Empagliflozin Comparative Effectiveness and Safety (EMPRISE) Study. Circulation. 2019;
5. Philis-Tsimikas A, Bilings LK, Busch R et al Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabet Obes Metab 2019;21(6): 1399-1408